ORIGINAL RESEARCH - JOURNAL OF FUNCTIONAL VENTILATION AND PULMONOLOGY. VOLUME 10 - ISSUE 32. 2019

Last Updated: 21/10/2019

Therapeutic results of combined drug treatment of cervical lymph node tuberculosis
Résultats thérapeutiques du traitement combiné dans le traitement de la tuberculose ganglionnaire cervicale
S. Mezri, M. Bahlouli, S. Mnasria, R. Ben M’Hamed, K. Akkari

Service d'ORL et CMF. Hôpital Militaire de Tunis

Corresponding author
Dr. Sameh MEZRI
Faculté de Médecine de Tunis-Université de Tunis El Manar
E-mail: mezrisameh@gmail.com

DOI: 10.12699/jfvpulm.10.32.2019.48

Abstract
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ABSTRACT

Background. Cervical lymph node localization remains the most common extrapulmonary tuberculosis location (TBC). Through the introduction of the combined form of TB drugs, better adherence to treatment with better therapeutic outcomes was estimated. The aim of our study was to evaluate the therapeutic outcomes of the treatment of cervical lymph node tuberculosis with the combined form of antituberculosis drugs.
Methods. We conducted a monocentric retrospective study including adult patients treated with combined anti-tuberculosis drugs for cervical lymph nodes TBC, as recommended by the Tunisian National Tuberculosis Program Strategy, during the period [2009-2016]. A minimum follow-up of six months after treatment was required.
Results. Fifty patients were included in the study. The total duration of treatment ranged from 6 to 24 months with a good compliance rate of 80%.Three patients had a paradoxical reaction and four patients recommended a change to the dissociated form. Digestive disorders were the most reported adverse effects. The treatment failure rate was 13% with surgical management in eight cases. Two patients had a recurrence. Factors associated with poor outcome were female sex, history of tuberculosis, bilaterality of lymphadenopathy, necrotic appearance, size greater than 3 cm and/or adherence to the vascular axis.
Conclusion. There is no consensus on the treatment of cervical lymph nodes tuberculosis. No study has proven the superiority of the combined versus dissociated form in terms of healing and adverse effects.

KEYWORDS: Lymph nodes tuberculosis; Combined antituberculosis drug; Therapeutic results.

RÉSUMÉ

Introduction. La localisation ganglionnaire cervicale demeure la localisation tuberculeuse (TBC) extra-pulmonaire la plus fréquente. Par l'introduction de la forme combinée des antituberculeux, on estimait une meilleure observance du traitement avec de meilleurs résultats thérapeutiques. L’objectif de ce travail était d’évaluer les résultats thérapeutiques du traitement de la TBC ganglionnaire cervicale par les antituberculeux combinés.
Méthodes. Nous avons mené une étude rétrospective monocentrique, au sein du service d'ORL de l'hôpital militaire de Tunis, incluant les patients adultes traités par les antituberculeux combinés pour TBC ganglionnaire cervicale, selon le schéma recommandé par la stratégie du programme national de lutte contre la tuberculose (PNLT) tunisien, durant la période [2009-2016]. Un recul minimum de six mois après la fin du traitement était exigé.
Résultats. Cinquante patients ont été inclus dans l'étude. La durée totale du traitement variait de 6 à 24 mois avec un taux de bonne observance de 80%. Trois patients ont présenté une réaction paradoxale et un passage à la forme dissociée était préconisé dans quatre cas. Les troubles digestifs étaient les effets indésirables les plus rapportés. Le taux d'échec thérapeutique était de 13% avec recours à une prise en charge chirurgicale dans 8 cas. Deux patients ont présenté une récidive. Les facteurs associés à une mauvaise évolution étaient le sexe féminin, les antécédents de tuberculose, la bilatéralité des adénopathies, l'aspect nécrotique, la taille supérieure à 3 cm et/ou l'adhérence à l'axe vasculaire.
Conclusion. Le traitement de la tuberculose ganglionnaire cervicale ne fait pas consensus. Aucune étude n'a prouvé la supériorité de la forme combinée par rapport à la dissociée en termes de guérison et d'effets indésirables.

MOTS CLÉS: Tuberculose ganglionnaire; Antituberculeux combinés: Résultats thérapeutiques.

INTRODUCTION

En Tunisie, la tuberculose (TBC) sévit encore en mode endémique et représente encore un problème majeur de santé publique. Selon les statistiques de 2012, elle touche 30 habitants sur 100 000 habitants [1].

D'autre part, on assiste à une recrudescence de la forme extra-pulmonaire notamment ganglionnaire avec plus de 50% de ces localisations. La localisation cervicale représente 70 à 90% de toutes les formes ganglionnaires [2].

Le principal challenge des programmes nationaux de lutte antituberculeuse étant d'obtenir le meilleur taux de guérison, en améliorant l'adhérence au traitement, et la diminution du taux des formes résistantes.

Pour ce fait, plusieurs procédures ont été proposées telle que la gratuité du traitement et la stratégie DOTS "directly observed short course of treatment".

En plus de ces méthodes, et conformément aux recommandations du programme national de lutte contre la tuberculose (PNLT), la Tunisie a introduit depuis juillet 2009 les associations à doses fixes de la chimiothérapie antituberculeuse (ADF) ou formes combinées. Ces associations ont permis de faciliter la prescription pour le praticien et d'améliorer l'observance au traitement pour le patient. Le but étant d'éviter une prise incomplète des antibiotiques séparés favorisant la sélection de souches résistantes [3]. Cependant, peu d'études se sont intéressées à évaluer les résultats thérapeutiques de ces formes combinées et à identifier les problèmes liés à leur utilisation.

Le but de notre étude étant d'évaluer les résultats thérapeutiques des ADF dans le traitement de la tuberculose ganglionnaire cervicale en termes de guérison, de rechutes et d'effets indésirables et de ressortir les facteurs ayant influencé nos résultats thérapeutiques.

MÉTHODES

Nous avons mené une étude rétrospective descriptive longitudinale portant sur 50 patients, d'âge supérieur à 16 ans, traités au service, par la forme combinée de la chimiothérapie antituberculeuse, pour tuberculose ganglionnaire cervicale durant la période 2009-2016. Un recul post-thérapeutique minimum de 6 mois a été exigé.

Ont été exclus de cette étude les patients âgés de moins de 16 ans, ceux traités d'emblée par la forme dissociée et les patients n'ayant pas accompli leur protocole thérapeutique ou ayant un recul post thérapeutique inférieur à six mois.
Le traitement antituberculeux était mis en route après confirmation diagnostique obtenue par une étude histologique et bactériologique sur des produits de biopsies chirurgicales dans tous les cas avec 47 adénectomies (94%) et trois biopsies des berges d’adénopathies fistulisées (6%). L'examen anatomopathologique ayant mis en évidence un granulome épithélioïde et giganto-cellulaire avec une nécrose caséo-folliculaire.

Tous les patients ont bénéficié d'un bilan pré-thérapeutique (bilan biologique, recherche d'une autre localisation de la maladie tuberculeuse, un test d'acétylation de l'isoniazide, un examen ophtalmologique révélant une dyschromatopsie dans 4 cas).
Le contrôle était clinique et biologique mensuel les deux premiers mois puis bimensuel jusqu'à la fin du traitement. Un contrôle échographique était systématique à la fin du traitement et a été également demandé devant l'apparition de nouvelles adénopathies et/ou l’augmentation de leurs taille.

Nous avons évalué le taux d'échec thérapeutique, l'incidence des effets secondaires et leurs natures, le taux de recours à la forme dissociée des antituberculeux ainsi que la nécessité d'une prise en charge chirurgicale. Les facteurs épidémiologiques, cliniques et radiologiques pouvant influencer nos résultat thérapeutique ont été relevés.
Vu l'absence d'un consensus clair sur la définition du résultat du traitement en matière de tuberculose ganglionnaire, nous avons considéré les définitions proposées dans le guide de prise en charge de la tuberculose en Tunisie 2014 [1].

Guérison = Absence de tout signe d'évolutivité clinique et/ou échographique à la fin du traitement.
Echec du traitement = Persistance clinique et/ou radiologique d'évolutivité des adénopathies pré existantes ou apparition de nouvelles adénopathies.
Récidive = Augmentation de la taille d'un ganglion résiduel ou apparition d'une ou plusieurs adénopathies après une cure complète du traitement et une phase de rémission clinique.
Décès = Décès pendant le traitement (toute cause)

Traitement interrompu = Traitement interrompu pendant 2 mois ou plus avant la fin prévue ou non terminé dans les délais prévus.
Traitement accompli = Traitement terminé sans preuve bactériologique.

En Tunisie deux présentations sont disponibles: HRZE (R 150 mg + H 75 mg + Z 400 mg + E 275 mg) et la HR (R 150 mg + H 75 mg).

RÉSULTATS

Depuis Juillet 2009, date de la première introduction de la forme combinée des antituberculeux en Tunisie, et jusqu'à décembre 2016, cinquante (50) patients répondant aux critères de sélection ont été inclus dans notre étude. L'âge moyen de nos patients était de 34 ans [17-78] dont 50% étaient des adultes jeunes entre 20 et 40 ans sans prédominance de sexe.

Près de 80% des patients appartenaient à une classe sociale moyenne.

La notion de vie en collectivité a été notée dans 14% des cas. Le statut vaccinal par le BCG n'a été précisé que chez 40 patients, dont 32 étaient correctement vaccinés. La notion de consommation de produits laitiers non pasteurisés a été rapportée par 56% des cas. Quatre patients avaient des antécédents de tuberculose traitée et déclarée guérie (8%) dont deux ganglionnaires, une pulmonaire et une digestive. La notion d'immunodépression a été notée dans 4 cas dont deux étaient sous corticothérapie au long cours. Tous les patients ont consulté devant la constatation d'une tuméfaction cervicale chronique dont 19 cas associée à des signes généraux.

Les adénopathies des secteurs III (50%) et II (36%) étaient les plus touchés. Elles étaient bilatérales dans 18 cas avec une taille moyenne de 2,9 cm. Une fistulisation à la peau a été constatée chez 10% des patients.

A l'échographie cervicale, les adénopathies étaient multiples dans 80% des cas (40 cas), hypoéchogènes dans 47% des cas et nécrotiques dans 41% des cas. Ailleurs, une localisation tuberculeuse rhinopharyngée était associée dans deux cas.

Le protocole classique était de deux mois de HRZE suivies de deux ou trois mois de HR. La durée de la quadrithérapie était écourtée à 1 mois dans 3 cas devant l’apparition des effets secondaires et prolongée à 3 ou 4 mois dans 3 cas devant la non observance ou une augmentation secondaire de la taille des adénopathies (Tableau I).

La durée moyenne de la bithérapie était de 6,9 mois [4-16 mois]. Elle dépendait essentiellement de l'évolution clinique et de l'observance au traitement. Ainsi, la durée totale du traitement antituberculeux était en moyenne de 9,1 mois, supérieure à 9 mois chez 30% des patients et à 12 mois dans 4 cas (8%).

Le taux de bonne observance était de 80%. Sous HRZE, 11 patients ont présenté un ou plusieurs effets secondaires; Les troubles digestifs étaient les plus rapportés (34%). Plus sérieuses étaient les complications visuelles (10%) dont un cas de neuropathie optique rétrobulbaire suivies d’une intolérance à l'isoniazide ou à la rifampicine (2 cas) (Tableau II).

Sous bithérapie HR, 19 patients ont présenté des effets indésirables dont une cytolyse importante et une allergie à la rifampicine.

Au total, un passage à la forme dissociée était préconisé dans quatre cas : deux au cours de la quadrithérapie et deux au cours de la bithérapie.

Trois patients ont présenté une réaction paradoxale dont deux au cours du traitement par HRZE, ayant nécessité une prolongation de la phase d'attaque, et un cas au 5^ème mois avec fistulisation de certaines adénopathies malgré une bonne observance. Pour ces cas, nous avons procédé ainsi en l'association d'une corticothérapie et d'ofloxacine pendant deux mois suivis d'une mise à plat chirurgicale. La durée totale du traitement était de 18 mois et l'évolution ultérieure était satisfaisante.

A la fin du traitement et en se basant sur des critères cliniques et radiologiques définis dans le guide de prise en charge de la tuberculose en Tunisie de 2014, parmi 46 patients ayant eu une cure totale par les ADF, 40 ont été déclarés guéris (87%).

Pour ces patients, les adénopathies ont disparu (23 cas) ou sont devenues de taille et d'aspect clinique et radiologique non significatifs (17 cas). La guérison était obtenue par le seul traitement médical sans recours à d'autres alternatives thérapeutiques.

Toutefois, le taux d'échec sous traitement médical était de 13% (soit 6 cas) avec persistance et/ou apparition de nouvelles adénopathies de taille cliniquement et radiologiquement significative au delà de neuf mois d'un traitement bien conduit. Une association d'antituberculeux d'autres groupes (ofloxacine et/ou metronidazole) avec ou sans chirurgie a été entamée en collaboration avec les médecins infectiologues avec une évolution favorable dans tous les cas.

Quant à la rechute, deux patients ont présenté une récidive de l'atteinte tuberculeuse ganglionnaire après avoir été déclarés guéris avec des délais respectifs de 6 et 12 mois de rémission clinique.

La récidive était confirmée par étude histologique d'une pièce d'adénectomie dans un cas et sur produit d'un évidement ganglionnaire fonctionnel unilatéral dans l’autre cas. Les patients ont été remis sous antituberculeux sous la forme combinée dans un cas en association avec l'ofloxacine et sous la forme dissociée dans un cas.

Toutefois, devant une mauvaise réponse aux antituberculeux et/ou une aggravation de la symptomatologie, nous avons eu recours à la chirurgie dans un but thérapeutique dans huit cas (12%); Il s'agissait d(un évidement fonctionnel dans cinq cas, d'un picking nodes dans deux cas et d'une mise à plat dans un cas. Pour tous les patients opérés, la durée totale du traitement médical était supérieure à neuf mois [9-18 mois] et l'évolution était favorable pour tous les patients qui ont finis par être déclarés guéris.

Dans notre étude, la nécessité de prolonger le traitement pour une durée supérieure à 9 mois ainsi qu'un recours à une chirurgie étaient plus fréquents chez les patients âgés de moins de 30 ans notamment de sexe féminin, les patients porteurs d'adénopathies bilatérales (72%) et/ou nécrosées et/ou de taille supérieure à 3 cm (38%). L'adhérence à l'axe vasculaire du cou (4 cas) était associée de façon constante à une prise en charge difficile.

DISCUSSION

Malgré les efforts nationaux et internationaux, la tuberculose représente encore un problème majeur de santé mondiale notamment dans les régions démunies [4,5]. En effet, elle représente la deuxième cause de décès par maladie infectieuse après la VIH [4] et sa recrudescence actuelle est en partie favorisée par la co-infection par le VIH, l’émergence des souches résistantes et le flux migratoire important des populations [6].

Malgré que la localisation pulmonaire demeure la plus fréquente, on assiste à une ascension de la fréquence de la tuberculose extra-pulmonaire (TEP) avec des taux de 20 à 60% selon les séries.

Le traitement de la tuberculose ganglionnaire est avant tout médical avec un protocole semblable à celui de la forme pulmonaire [7], basé sur une association d'antituberculeux de première ligne contenant au moins deux antituberculeux majeurs qui sont l’Isoniazide (H) et la Rifampicine (R).

Conformément aux recommandations de l'OMS, la prescription des ADF en première intention, en l'absence de contre-indication, est devenu systématique en Tunisie depuis juillet 2009. L'objectif de cette introduction était la réduction des erreurs de prescription, l'amélioration de l'observance en réduisant le nombre de comprimés et la limitation de sélection de souches résistantes en garantissant une prise synergique des différentes molécules [8-11].

Le schéma thérapeutique préconisé comprend deux phases avec deux mois de quadrithérapie (HRZE) suivies d'une phase de consolidation de quatre mois d'antituberculeux majeures (HR) [2,7].

Toutefois, malgré les recommandations de l’OMS, celles des différents organismes internationaux aux états unis (Centers for Disease Control and Prevention, Infectious Diseases Society of America) et en France (Conseil Supérieur d’Hygiène Publique, société de pneumologie de langue française) jugeant qu’une durée total de traitement de six mois est suffisante dans la majorité des situations [9,12-15], la revue de la littérature ne trouve pas de consensus ou d’études de qualité concluant que cette durée est suffisante aux traitement de la TBC ganglionnaire.

Schématiquement, deux attitudes ont été décrites ; une minimaliste se limitant à 6 mois de traitement et une maximaliste recommandant au moins une durée de 9 mois et de maintenir le traitement tant que des adénopathies persistent cliniquement par crainte d'échec [16]. Dans notre série, la durée moyenne du traitement était de 9,1 mois et l’application du schéma recommandé par l'OMS à l’échelle nationale tunisien s’est heurtée à une difficulté d’ordre bactériologique ; en effet, le Mycobacterium bovis (responsable de 78% des cas de la TBC ganglionnaire en Tunisie) est naturellement résistant à la pyrazinamide [17,18], ce qui signifie que la phase d'attaque soit réellement réduite à une trithérapie de deux mois. Ainsi, certaines équipes tunisiennes recommandent la prolongation de la durée de prescription de l'éthambutol de 1 à 4 mois pour cumuler 3 à 6 mois de trithérapie [19].

Malgré une meilleure observance, plusieurs études ont noté une augmentation de l'incidence des effets secondaires par rapport à celle notée sous antituberculeux dissociés.

Alshaer et al [20] ont rapporté que des anomalies hépatiques et digestifs, souvent graves, étaient nettement plus fréquentes avec les ADF. Les troubles visuels étaient par contre plus marqués sous traitement dissocié (p=0,03). Des résultats similaires ont été rapportés par d'autres études [21-23].

Dans notre étude, les complications les plus sérieuses étaient à type de neuropathie optique rétrobulbaire, d'intolérance à l'isoniazide ou à la rifampicine et/ou de cytolyse hépatique sévère. Elles étaient le plus souvent survenues sous traitement quadruple.

D'autre part, les ADF posent aussi le problème de manipulation en cas de survenue d'un effet secondaire notamment en l'absence des différents dosages telle que le cas en Tunisie [19,24,25]. Un passage au formes dissociées était ainsi préconisé dans 8% de nos patients.

Pour valider leurs résultats thérapeutiques, peu d'études ont comparé les résultats obtenus avec les formes dissociées et les ADF respectivement. Dans

ce sens, les conclusions étaient non différentes d'une série à une autre. Ainsi, si Sammoud [19] et Ben Safta [24] n'ont pas relevé de différence significative, Albanna et al [25] ayant mené une méta-analyse incluant 29 études dont 15 essais contrôlés randomisés, ont conclu que les patients traités par les ADF avaient les taux de récidive les plus élevés avec un risque relatif moyen de 1,28.

Toutefois, la rechute n'est pas toujours synonyme d'échec thérapeutique. Elle peut signer une réinfection ou encore d'une réaction paradoxale tardive [26,27]. Dans ces cas, une prise en charge chirurgicale reste recommandée par la quasi-totalité des auteurs [19,28,29].

De même, il a été constaté que les ADF n'ont pas contribué de façon significative à la diminution du taux de résistance et par conséquent à celle des taux d'échec [20,24].

Concernant le cas particulier de la grossesse, celle-ci ne représente pas une contre-indication au traitement de la tuberculose, bien au contraire il s'agit d'une urgence thérapeutique. Le traitement standard est en principe d'application mais l'utilisation de la pyrazinamide est discutée car l'absence d'effets tératogènes n'a pas été démontrée de manière formelle [30]. Les instances internationales comme l'OMS et l'Union internationale contre la tuberculose le recommandent avec possibilité de garder la forme combinée du traitement [31].

Lorsque la pyrazinamide est exclu, comme le recommande le consensus maghrébin [32], la phase de bithérapie doit être prolongée à 7 mois en moyenne.

Dans notre série, nous avons opté pour une interruption thérapeutique de la grossesse au cours du premier mois pour une patiente. Deux étaient au delà de six mois de traitement, le risque malformatif a été jugé faible et elles ont continué leur bithérapie (HR) avec un schéma thérapeutique classique.

En cas d'atteinte pulmonaire associée, le germe incriminé étant plutôt le Mycobacterium tuberculosis. L'évolution de l'atteinte ganglionnaire n'est pas influencée par celle pulmonaire et aucune modification du protocole thérapeutique n'est préconisée. Dans le but de mieux gérer l'atteinte tuberculeuse ganglionnaire, plusieurs études se sont intéressées à relever les facteurs de mauvaise évolution de la pathologie sous traitement tuberculose lors du traitement antituberculeux.

Ainsi, il semble que les mauvaises conditions socio-économiques, la malnutrition, l'immunodépression et la non observance (par manque de moyen et/ou de disponibilité du traitement) sont les facteurs les plus communs à une évolution défavorable avec un risque plus important d'échec thérapeutique. Ainsi, la prise en charge de la tuberculose maladie doit passer par une prise en charge globale du patient tant sur le plan préventif que curatif [13,17,21].

Au terme de notre étude: nous avons essayé de proposer une attitude thérapeutique devant une adénopathie cervicale d'origine tuberculeuse. Cette conduite doit, à notre sens, tenir compte non seulement du diagnostic mais aussi du profil du patient, des données cliniques, des données bactériologiques (à défaut par orientation de l'interrogatoire et clinique), et de l'évolution sous traitement.

CONCLUSION

Malgré les nouvelles procédures thérapeutiques, la TBC ganglionnaire continue à représenter un défit quant à son diagnostic et à sa prise en charge thérapeutique. L'introduction des ADF était basée sur l'espoir d'améliorer les résultats thérapeutiques mais ce but ne semble pas être atteints. S'ajoute dans notre pays la non disponibilité de toutes les formes combinées obligeant le praticien à passer fréquemment aux formes classiques dissociées.

Enfin, une révision du protocole thérapeutique dans notre pays nous semble nécessaire vue la fréquence de Mycobacterium Bovis rendant la période d'attaque insuffisante.

CONFLIT D’INTÉRÊT

Les auteurs déclarent ne pas avoir de lien d’intérêts.

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TABLES